ESC丨二十碳五烯酸乙酯对接受_冠状动脉疾病病因

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作者：李子平吴宪医院心内科

点评专家：杨医院心内科

尽管他汀类药物可以减缓冠状动脉粥样硬化的进展并降低心血管事件，但高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关的血脂异常仍然可以预测残余的心血管风险。在REDUCE-IT研究[1]显示，在他汀类药物基础上添加高剂量纯化的ω-3—二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）后，主要心血管事件减少了25%，总心血管事件减少了30%（图1），但其对冠状动脉粥样硬化进展的影响尚未阐明。有研究利用冠状动脉CT造影（CCTA），对冠状动脉斑块进行测定和描述（图2），心血管专科医师可以对冠状动脉斑块的形成机理和变化规律有更多的认识，对进一步的研究提供帮助。

图1.在REDUCE-IT研究中，在他汀类药物治疗方案中加入二十碳五烯酸乙酯后，主要心血管事件减少了25%

图2.利用冠状动脉血管造影术（CCTA）对冠状动脉斑块进行描述

EVAPORATE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。本研究的目的旨在探讨在心血管疾病或糖尿病和高TG血症患者中，在改变饮食方式和他汀类药物治疗的辅助治疗基础上，加用4g/d的二十碳五烯酸乙酯（Icosapentethyl，IPE）是否影响冠状动脉斑块的进展。患者必须通过CCTA评估斑块情况（血管造影狭窄数量≥1，狭窄≥20%），并接受稳定的他汀类药物治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为40~mg/dl，但持续高TG水平（~mg/dl）。患者需要在0、9和18个月时进行CCTA评估斑块体积变化。主要终点是通过CCTA测量的低密度斑块（lowattenuationplaque，LAP）的体积变化；次要终点包括测定的斑块的组分和形态（非钙化斑块、纤维、纤维脂质和钙化斑块）、炎症、脂质和脂蛋白标记物的变化；以及这些变化与斑块负荷和/或斑块易损性之间的关系。

在EVAPORATE研究中，共有80名符合条件的受试者被纳入研究（图3），其中67人完成了为期9个月的随访，并获得了可供分析的基线资料和9个月的CCTA结果。受试者者的平均年龄为57±6岁，其中36名为男性。图4显示了研究参与者的基线特征。最终纳入的受试者随机分为IPE组（n=30）和安慰剂组（n=37）。两组之间的基线特征没有显著差异，包括年龄、体质指数、糖尿病史、高脂血症史、高血压史和吸烟史。

如图5所示，通过比较基线、9个月和18个月的CCTA结果，经过校正后，IPE组与安慰剂组相比在降低总非钙化斑块（totalnon-calcifiedplaque，TNCP，是LAP、纤维脂肪和纤维斑块的总和）、总斑块（totalplaque，TP，是非钙化和钙化斑块的总和）、纤维斑块和LAP的体积上差异具有统计学意义。

在EVAPORATE研究的中期评价（EVAPORATE-INTERIM）中[2]，4g/dIPE与安慰剂对比，在通过对基线斑块、年龄、性别、糖尿病病史、基线甘油三酯水平和他汀类药物使用进行调整后的9个月的中期疗效结果显示，TNCP、TP、纤维斑块和钙化斑块的进展速度放缓（图6）。

图6.经校正后9个月时IPE组与安慰剂组斑块的变化

该研究有一些局限性，包括样本量较小和随访时间较短。部分患者退出了研究，还有一些患者失访。可能是由于初始随访时间较短，没有达到该试验的中止界限（LAP的变化p0.）。该研究的另一个局限性是不能充分评估患者的长期预后。最后，与REDUCE-IT研究的设计平行，有着类似的入排标准、药物治疗和安慰剂设置可能是一个局限性。

与安慰剂相比，IPE4g/d显著减少了多种斑块组分构成的斑块的体积，包括LAP，并且在极早期（9个月），这种效果就已经显现，并在18个月后显著地增强。这是临床试验结果（REDUCE-IT研究）和影像学结果（EVAPORATE研究）的第一次完美结合，证明了IPE对结局和斑块减少的一致性益处。

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低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是导致冠脉动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素，“百年胆固醇学说，降低LDL是硬道理”，强化降胆固醇治疗的心血管获益已为业界熟知，从他汀、胆固醇吸收抑制剂到PCSK9i我们一路走来，越来越多的“利器”让ASCVD患者有了更好的获益。然而，血脂中的另一种容易被“忽视”成分——TG近年来引起大家的