脓毒病心肌病研究进展

把握脓毒病的研究前沿，着眼于脓毒病临床实践。

—墨文

脓毒病心肌病研究进展

高玉雷柴艳芬

概述

年，将脓毒病重新定义为宿主对感染反应失调引起致命性器官功能障碍。脓毒病休克(septicshock,SS)指经适当液体复苏后血压仍降低和血乳酸浓度＞2mmol/L，系因机体免疫系统对感染反应失调释放细胞因子致毛细血管和小动脉扩张，血管内血液成分渗漏到外周组织。炎性细胞因子通过多种作用机制引起心源性休克和脓毒病心肌病(septicardiomyopathy,SCM)。年，Parker等首次描述SCM。当时对SS患者进行连续放射性核素血管造影扫描，发现高达半数SS患者有中到重度心功能障碍[左室射血分数(LVEF)＜40%]。目前认为，SCM由SS引起，以可逆性左心室收缩功能障碍（LVSD）为特征的潜在并发症。18%～40%的SS患者合并SCM，病死率高达70%～90%。SCM发病机制尚不清楚，可能与细菌毒素、细胞因子、一氧化氮（NO）和心肌线粒体功能障碍抑制心肌收缩有关。经胸超声心动图(UCG)检查有助于诊断SCM，表现为LVEF＜45%和左室扩张。

本文讨论SCM病理生理学、危险因素、诊断和可能的干预策略。

SCM病理生理学特征

SCM表现为EF降低和左室扩张，7～10天内心功能恢复。左室顺应性增加引起心室扩张。Parker等报告，SS幸存者，左、右室EF明显降低和左心室舒张末期容量明显增加，心搏量和心脏指数（CI）升高。研究表明，EF降低可因心室扩张所致，而非心搏量改变。

炎症介质在SCM发病中的作用

细胞因子、NO、补体系统和脂多糖(LPS)等参与心肌抑制。炎症因子在SCM发病中起着重要作用。Toll样受体（TLR）和核因子-κB信号通路激活与SCM发病有关。线粒体功能障碍和心肌细胞外泌体（exosomes,EX）促进SCM病情进展。

细胞因子

长期以来，认为化学介质是SCM主要致病因素。巨噬细胞活化释放的肿瘤坏死因子（TNF）是内毒素诱导SS重要介质。年，Horton等研究表明，TNF也可由心肌细胞释放。外周循环TNF刺激巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞后分泌白细胞介素（IL）-1也可促使SCM发病。IL-1通过调节NO作用抑制心肌收缩。IL-6也参与脓毒病发病。细胞因子能在脓毒病早期降低心肌收缩力。单个细胞因子并不能解释脓毒病时心肌功能障碍时间延长，尚有其他影响心肌功能因素（如前列腺素[PG]类或NO）起作用。

前列腺素类

花生四烯酸在环氧合酶作用下产生PG类。脓毒病患者体内PG类(如血栓烷和前列环素)浓度增加，这会导致冠状动脉自身调节紊乱。

一氧化氮

脓毒病时，L-精氨酸经心肌细胞一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)氧化产生NO，导致心肌功能障碍。NOS包括神经元型NOS、诱导型NOS和内皮型NOS三种亚型。人体内中性粒细胞表达NOS。细菌入侵激活TLR，引起炎症介质(细胞因子、趋化因子)升高。过度刺激中性粒细胞导致NOS表达，增加NO浓度。实验发现，NO会损害心血管功能，降低心肌对钙离子的敏感性。

EX对脓毒病患者心功能的影响

EX源于白细胞、血小板和树突状细胞细胞外囊泡，含有分泌的细胞成分(蛋白质、DNA和RNA)，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)机制促发SCM。研究证明，EX与炎症相关机制引起血管内皮凋亡和心肌功能障碍。脓毒病患者含有NADPH氧化酶亚基血小板EX增加，类似于吞噬细胞，有助于提高活性氧(ROS)浓度。因此，抑制血小板EX分泌有益于脓毒病患者。

线粒体功能障碍

脓毒病线粒体功能障碍影响心肌功能障碍，对病情进展起有重要作用。心肌细胞线粒体主要通过氧化脂肪酸产生高能磷酸盐。NADPH和还原黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)是氧化磷酸化转运链的主要产物，最终使O2还原为H2O2产生ATP。肌凝蛋白ATP酶利用线粒体产生ATP维持心肌收缩功能。心肌细胞ATP池每数秒更新一次。脓毒病时细胞线粒体主要发生结构肿胀、囊泡形成、嵴异常、线粒体DNA损伤、通透性增加和生物学功能抑制等功能障碍改变(图1)。Takasu等研究发现，脓毒病伴有广泛线粒体损伤，线粒体基质受TNF-α、IL-1β等细胞因子影响水肿，与线粒体嵴变化有关，线粒体嵴塌陷成小髓磷脂样簇。

图1线粒体损伤与心肌功能障碍机制

近年来，分子生物学领域进展使人们能识别疾病发展中损伤相关分子模式(DAMP)的重要性。近年来研究的热点是线粒体DNA。线粒体DNA在DAMP识别后引起一系列防御反应。Bagirath等发现，脓毒病时线粒体DNA水平升高，中性粒细胞明显聚集。中性粒细胞增多引起异常炎症反应，使血管扩张和全身毛细血管渗漏、细胞间质液体聚集、血容量减少、心排血量减少，并伴随心肌收缩力抑制和血管张力丧失导致心功能障碍。此外，组织灌注不足致线粒体缺氧，影响ATP水平，加快细胞死亡途径，导致心肌细胞死亡。

Suliman等提出,细菌毒素(如LPS)损伤线粒体是因细胞因子和ROS过量生成的线粒体DNA氧化理论。氧化应激导致含有细胞色素C氧化酶亚基-1(COX-1)和NADH脱氢酶编码区GC段缺失3.8Kb。研究发现，这种严重缺失导致线粒体mRNA转录水平急剧下降,氧化磷酸化途径受到严重影响导致ATP生成减少。

通常，线粒体在氧化磷酸化过程中可以消耗氧气，超氧化物增加。脓毒病时，活性氧水平急剧增加，使生物分子发生可逆和不可逆修饰。随着ROS产生，NO和炎性细胞因子过多释放。脓毒病内毒素血症引起钙超载，线粒体内膜通透性转变使电压和Ca2+依赖通道发生改变。Hassoun等通过小鼠脓毒病模型LPS引起肌浆网Ca2+泄漏和再摄取减少，以明确此种过载机制及其对线粒体和心肌功能障碍的影响。线粒体内膜通道的开放能引起心肌细胞病理变化的级联效应。在心肌细胞中，主要观察到活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinylaspartatespecificproteinase，caspase）蛋白的主要作用，结果导致心肌细胞收缩功能障碍。

线粒体生物学功能是体内线粒体质量控制的重要组成部分。在生理学上，线粒体生长、分裂和生成，以满足细胞代谢需要。多种因素触发线粒体生物发生，最终导致过氧化物酶增殖物激活受体γ辅激活物(PGC)激活(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivators，PGC)），主要是PGC-1α和PGC-1β。这些因素影响基因表达，这些基因为在线粒体生物发生中发挥作用的蛋白质编码。Schilling等研究表明，给小鼠注射LPS，PGC-1辅激活物易被抑制，导致心肌细胞代谢紊乱和心室功能障碍。

风险因素

Sato等研究旨在确定与SCM相关危险因素。SCM主要风险因素包括男性、低龄、高乳酸血和心衰史。

超声心动图在诊断和评估预后中的作用

UCG通过检测LVEF、右心室功能障碍、心肌做功指数(MPI)和斑点追踪心室肌多层整体纵向应变(globallongitudinalstrain，GLS)等参数协助诊断SCM。目前，尚无UCG诊断SCM的标准参数。多种UCG诊断SCM的参数各有优缺点。UCG主要是研究左室收缩阶段，LVEF是诊断SCM的主要参数。Parker等发现，LVEF较低的脓毒病患者病死率较低。zhen等发现，SCM幸存者和非幸存者初始LVEF无显著差异。一项meta分析表明，SS幸存者LVEF并不低。应用LVEF诊断SCM易于获得，且为临床医生所熟知。但是LVEF缺乏敏感性和特异性。

GLS是UCG另一种方法，是在收缩期观察左心室。它与LVEF不同，能预测心血管结果并提供预后数据。GLS是通过斑点追踪UCG获取。脓毒病患者GLS评分较低病死率较高。GLS对脓毒病预后判断较LVEF确定左室收缩功能准确。GLS的局限性是需要成像质量高。此外，GLS可复制性受到多种外部因素影响结果的可靠性和准确性，如伪影和随机噪声等。

二尖瓣环平面收缩偏移(mitralannularplanesystolicexcursion，MAPSE)是用作评估SCM预后的超声造影参数。年研究显示，与其他UCG参数相比，MAPSE是唯一具有统计学意义的病死率预测参数。MAPSE结果易于获取，该方法与GLS方法有相似之处。此外，MAPSE易于重复，可作为左心室收缩功能测量法评估SCM。此种方法缺点是，心室壁局部运动异常、钙化和假瓣膜，会妨碍结果的准确性。

MPI，也称Tei指数，是多普勒派生指数，评估心室收缩和舒张功能。计算公式:

年，Nizamuddin等表明，24小时MPI恶化与患者90天病死率显著相关。MPI越低，预后越好，反之亦然。MPI优势在于能同时观察SCM患者收缩期和舒张期数据。MPI与前负荷、心率和心室结构无关。目前对该方法的验证研究不多。脓毒病能降低左室后负荷，降低MPI测量的准确性。有待大规模研究以确定MPI对SCM患者预后的评估价值。

利用组织多普勒成像，变量e’和E/e’被认为是SCM病死率可靠预测指标，也是左心室舒张功能不全的关键指标，显示舒张早期二尖瓣流入速度与舒张早期二尖瓣环速度比值。年，Sanfilippo等荟萃分析发现，SS患者病死率与整体低e’值和高E/e’值之间存在显著相关性。与心脏生物标记物相比，这种方法优点在于可以更好地预测SS患者住院预后。Lanspa等指出，使用E/e’缺点是，局部心室壁运动异常、二尖瓣疾病、年龄、机械通气和心包疾病都可影响E/e’的准确性。

三尖瓣收缩环面(TAPSE)是一种间接评价右心室功能的方法。TAPSE是既易获得又可重复的右室功能测量方法。降低TAPSE与危重病人病死率增加有关。年，laham等应用TAPSE随机小样本研究发现，严重脓毒病与TAPSE值之间无显著关系。因此，尚需大规模随机对照试验来确定TAPSE作为SCM预后工具的有效性。如下表所示，UCG是广泛用于诊断和判断SCM预后的重要工具。但由于UCG对SCM诊断尚无统一标准，因此仍然存在困难。

表：UCG用于评估SCM的变量综述

EF:射血分数，GLS:收缩期整体纵向应变；LVSD:左心室收缩功能障碍；MAPSE:收缩期二尖瓣环面；MPI:心肌的性能；RV:右心室；TAPSE:三尖瓣环状平面收缩偏移;TDI:组织多普勒成像，E/e’。

干预策略

目前，由于SCM病因和发病机制复杂，也无特效药，尚无SCM指南或治疗策略。然而有多个临床或回顾性研究及个案报道，建议或实施医疗、非医疗干预措施取得不同程度效果。

控制感染

干预以控制感染为主。静脉广谱抗生素、识别感染源和行脓肿引流等。

药物治疗

脓毒病一线治疗是液体复苏，以维持有效血容量，保证供组织灌注。但需注意，SCM患者在液体复苏过程中易发生液体超负荷并发肺水肿，必要时应用利尿/抗利尿激素。

SS患者对液体复苏无效或疗效不佳时，首选去甲肾上腺素（NE）。NE增加全身血管阻力会加重心脏前负荷及SCM左室损害。

年，有研究表明，NE对20%的SS患者无效，此些患者多合并SCM。输注NE全身血管阻力增加，心排血量降低。在标准NE和液体复苏基础上，多巴酚丁胺5mg/kg.min输注，30%患者LVEF和心脏指数改善,对MBP无显著影响。Naedeem等meta回归分析显示，SS患者应用多巴酚丁胺可改善心脏指数。

插图2心衰

左西孟旦（levosimendan）是钙离子增敏剂和ATP依赖钾离子通道激动剂。最初用于治疗急性失代偿性心力衰竭，可增加心肌细胞肌丝肌钙蛋白C钙敏感性，在不增加心脏氧供情况下提高心肌收缩力，改善左室功能和心排血量。年，Meng等评估左西孟旦对SS患者的疗效，证实左西孟旦优于多巴酚丁胺。左西孟旦较多巴酚丁胺治疗组有更高的心搏量和CI，心肌损伤生物标志物(脑利钠肽和肌钙蛋白I)也降低。

非药物治疗

静脉动脉体外膜肺氧合术（ECMO）可用于SS及SCM。Vogel等发现，经用ECMO的SCM患者生存率为75%。回顾性研究发现，主动脉内气囊反搏能降低心脏后负荷增加冠状动脉血流，用于严重SCM患者疗效明显。

展望

目前，SCM可能的治疗方法较多。年，Gao等给予SCM小鼠模型日本血吸虫胱抑素(Sj-Cys)干预，通过UCG检测左室功能和心肌损伤生物标志物、心肌病理变化、促炎性细胞因子和巨噬细胞水平监测，探讨半胱氨酸蛋白酶抑制剂和能诱导调节性T细胞作用的Sj-Cys，减少SCM可能疗效。结果显示，Sj-Cys干预能减少心肌组织损伤、免疫细胞浸润和心脏损伤生物标志物，进而改善LVEF。证明Sj-Cys对SCM具有保护作用。Zhong等首先研究褪黑素对SCM的可能疗效。研究发现，受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interactingproteinkinase3，Ripk3)是主要致病因素，其上调是诱发SCM的关键介质。Ripk3表达与心功能受损、炎症反应增加和心肌细胞死亡有关。褪黑素可作为小鼠SCM模型Ripk3抑制剂，通过逆转线粒体损伤、改善内质网应激和预防心肌细胞破坏以减弱Ripk3致病作用，防止SCM心功能障碍。

结论

临床研究在某种程度上证实SCM的病因和诊断，在干预方面尚需更多探索。由于SCM多因素性和发病机制的不确定性，尚无SCM的具体治疗方案或药物。SCM发生是细菌毒素、炎症介质释放和心肌线粒体功能障碍联合作用，虽然SCM具体治疗方案尚未确定，但其前景乐观。

高玉雷译，柴艳芬、崔书章校[CurrProblCardiol;46:（英文）]

历史上的今天

—7月30日—

年东晋名将陶侃逝世;

年北宋废除新法;

年明成祖朱棣大祀南郊即帝位;。

年法国哲学家狄德罗逝世;

年徐寿和华蘅芳合作制成轮船汽机;

年工业之父亨利·福特诞辰;

年国学宗师钱穆出生;

年“铁血宰相”的俾斯麦逝世;

年“布尔什维克”和“孟什维克”两派对立;

年苏联共产党成立;

年日俄共同谋划分裂中国;

年日本明治天皇逝世;

年中国自行设计生产第一架飞机;

年中国首次参加奥运会;

年平津沦陷;

年毛泽东作出敌后工作指示;

年《中华人民共和国兵役法》公布施行;

年马王堆汉墓女尸出土;

年我国第一条高原铁路西宁至格尔木段交付使用;

年中国正式加入“世界版权公约”;

年台湾女“议员”林滴娟在辽宁神秘死亡;

年比萨斜塔千年不倒的秘密;

年国务院第16次常务会议通过《婚姻登记条例》;

年著名科学家钱伟长先生逝世;

年建军90年大阅兵。

编辑：祝鹏英

责编：寿松涛

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