当前位置： 冠状动脉造影 > 冠状动脉疾病病因 > 心对话丨冠心病伴糖尿病患者抗血小板治疗新
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访谈嘉宾
宋现涛教授，首都医科医院范谦教授，首都医科医院祖凌云教授，医院主持嘉宾
汪宇鹏博士，医院
访谈要点汪宇鹏博士大家好，欢迎来到本期“心对话”，我是医院汪宇鹏医生。今天我们有幸邀请到首都医科医院宋现涛教授、首都医科医院范谦教授、医院祖凌云教授作客“心对话”，共同探讨冠心病合并糖尿病患者抗血小板治疗策略这一话题。
我们知道，冠心病占全球死亡原因的首位，糖尿病被称为冠心病的等危症，冠心病合并糖尿病的患者比不合并糖尿病者的预后更差。首先请宋教授为大家介绍冠心病合并糖尿病的疾病负担。
宋现涛教授国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告》显示，我国心血管病患病率仍处于上升阶段，目前患病人数约为2.9亿，心血管病导致的死亡占居民疾病死亡的40%以上，居各类疾病首位。心血管疾病作为头号健康“杀手”，占全球总死亡人数的比例近30%。报告显示，我国2.9亿心血管病患者中，高血压2.45亿人，脑卒中万人，冠心病万人，心力衰竭万人。我国接受心脏支架置入治疗患者的平均年龄62岁，冠心病呈年轻化趋势。年以来，农村心血管病死亡率持续高于城市水平。年，全球糖尿病患者4.25亿，预计到年超过6亿。中国疾控中心的数据表明，年有近万中国人患有糖尿病，患病率达8%。目前全球和我国冠心病合并糖尿病的疾病负担很重，主要体现在人数多、预后差。这部分患者有个形象的称呼叫“糖冠”患者。“糖冠”在增加心血管病事件发生率和死亡率方面具有“1＋1＞2”的协同效应。我先跟大家分享几个数据。1.中国住院冠心病患者合并糖尿病比例高（1）中国急性心肌梗死注册登记研究是一项非干预性、多中心、前瞻性、国家级注册登记研究，纳入全国医院的例急性心梗患者。结果发现，急性心梗合并糖尿病的比例达20%。
（2）中国心血管病医疗质量改善项目——急性冠脉综合征（CCC-ACS）项目是一项多中心横断面研究，纳入全国家医院的63例ACS住院患者，显示ACS合并糖尿病的比例近40%。
（3）中国心脏调查纳入全国7城市52家医院的例冠心病住院患者，显示合并糖尿病的患者比例超过一半。
2.冠心病合并糖尿病在增加心血管病事件和死亡方面具有“1＋1＞2”的协同效应（1）糖尿病患者易合并多重心血管危险因素，合并慢性肾病、心衰、高血压和肥胖的比例分别占到44%、33%、74%和62%。“糖冠”患者心衰风险也明显增加。
（2）一项纳入万30岁以上丹麦成年人的大型流行病学研究，随访5年，探索期间糖尿病发病率及其与心血管事件发生之间的关联。结果发现，相比单纯糖尿病和有心梗史的患者，冠心病合并糖尿病患者的心血管复合终点事件发生率显著增加。
（3）EUCLID研究纳入例周围血管病变患者，其中例合并糖尿病，平均随访30个月，探索合并或不合并糖尿病患者发生心血管事件的情况。结果显示，糖化血红蛋白每增加1mmol/L，主要不良心血管事件（MACE）发生率升高1.2%；糖化血红蛋白每增加1%，MACE发生率升高14.2%。
（4）基于Framingham研究的分析和INTERHEART研究，相比非糖尿病人群，糖尿病患者发展为心梗的概率升高2~4倍，寿命损失7~8年。
汪宇鹏博士感谢宋教授的细致介绍。根据您刚才讲的，我们了解到冠心病合并糖尿病的危害之大、我国“糖冠”患者疾病负担之重，可以说应该引起特别的重视。目前“糖冠”患者的治疗情况如何，请范教授为我们介绍。范谦教授我先从指南推荐开始。目前各大指南对冠心病合并2型糖尿病人群推荐使用低剂量阿司匹林或氯吡格雷进行二级预防。（1）稳定性冠心病（SCAD）诊断与治疗指南抗血小板药物使用推荐：无急性冠脉综合征（ACS）或经皮冠脉介入治疗（PCI）病史的SCAD者，推荐阿司匹林长期服用（75~mg，1次/天）。若不能耐受阿司匹林，建议每日服用氯吡格雷。（2）冠心病合理用药指南抗血小板药物使用推荐：抗血小板治疗能预防糖尿病患者动脉斑块破裂后的血栓形成，临床上常用的药物包括每天1次阿司匹林，其最佳获益剂量为75~mg。不能耐受阿司匹林的患者，可改用氯吡格雷作为替代治疗。（3）美国糖尿病学会（ADA）指南抗血小板药物使用推荐：有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的糖尿病患者使用阿司匹林（剂量75~mg/d）作为二级预防。不耐受阿司匹林的ASCVD患者，可使用氯吡格雷（75mg/d）。那么，目前治疗效果如何？我们看看以下几组数据。（1）ASCEND研究纳入例糖尿病患者，随机接受阿司匹林mg/d或安慰剂治疗，主要安全性终点为首个主要出血事件（颅内出血、危及视力的眼部出血、消化道出血或其他严重出血），平均随访7.4年。结果显示，阿司匹林减少缺血事件的发生，但大出血增加29%，获益被出血风险所抵消。（2）冠心病合并2型糖尿病患者的抗血小板药物抵抗不容忽视。20%~40%的2型糖尿病患者存在阿司匹林抵抗，30%~40%的冠脉支架置入术后患者存在氯吡格雷抵抗。相比非糖尿病人群，糖尿病患者中的氯吡格雷无应答者比例更高，近40%。（3）不同研究中，氯吡格雷对糖尿病合并心血管疾病患者的获益不一致。·CAPRIE研究（有卒中史、心梗或周围血管病患者）：与阿司匹林相比，服用氯吡格雷的糖尿病亚组，心血管死亡/心梗/缺血性卒中/因缺血或出血事件再住院的相对危险度降低（RRR）12.5%，绝对危险度降低（ARR）2.1%。·CURE研究（NSTE-ACS患者）：与阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林治疗的糖尿病亚组，心血管死亡/心梗/卒中的RRR为16%，ARR为2.5%。·CHARISMA研究（有心血管病或危险因素）：氯吡格雷在糖尿病人群中的获益不明显，在糖尿病肾病人群或合并多重危险因素（但无心血管病史）的糖尿病人群中甚至有害。根据以上分析，单纯使用阿司匹林或氯吡格雷对“糖冠”患者的抗血小板治疗是否充分，仍存在很大争议。汪宇鹏博士确实，多项荟萃分析表明，阿司匹林单药不足以降低糖尿病人群的心梗或卒中风险，无法提供完全、有效的抗血栓保护作用。目前的标准抗血小板治疗方案未能满足这部分人群的需求。请祖教授谈谈，这一点从病理生理学角度该如何解释？祖凌云教授为什么糖尿病人群对于标准的抗栓治疗反应不佳？从病理生理机制的角度看，动脉粥样硬化继发血栓形成，是冠心病合并糖尿病人群缺血事件发作的主要机制。糖尿病患者的胰岛素抵抗、高血糖会导致内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化进展，不稳定斑块形成，最终导致血栓形成。糖尿病前期就可能出现冠状动脉粥样硬化弥散斑块，发生严重堵塞和血栓。血栓形成是糖尿病患者血管事件发生发展的关键环节，血栓形成引起的血管并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因。糖尿病患者处于“血栓前状态”，缺血风险更高。“血栓前状态”是指在血栓形成之前机体所呈现出的一种易于形成血栓的病理状态，具体表现为血管内凝血酶及血浆凝固性增加，纤溶能力下降，血管内皮细胞抗血栓形成能力下降和功能障碍，以及血小板高反应性，其中血小板高反应性是关键。基于“糖冠”患者的病理生理学特点和疾病负担，需要采取积极有效、充分的抗血小板治疗方案。汪宇鹏博士 刚才祖教授从病理生理学机制的角度，分析了“糖冠”患者目前抗血小板治疗不足的原因。这部分患者的抗血小板治疗该如何优化，或者目前学界有哪些尝试和探索，请宋教授谈谈您的看法。宋现涛教授 “糖冠”患者可以使用替格瑞洛联合阿司匹林进行优化治疗。这么讲是有循证证据的。PLATO糖尿病亚组和PEGASUS-TIMI54糖尿病亚组分析一致证实，替格瑞洛在冠心病合并糖尿病人群中获益明确。PLATO糖尿病亚组分析说明，替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS合并糖尿病患者1年心血管缺血事件（12%）和全因死亡风险（18%）。PEGASUS-TIMI54糖尿病亚组结果表明，替格瑞洛较安慰剂显著减少伴糖尿病的高危心梗人群的3年心血管缺血事件（17%）。
这里要特别提到ECS年会上公布的THEMIS研究主要结果和PCI亚组分析结果。先给大家介绍一下THEMIS研究的背景。此前已有多项大型随机临床试验表明，替格瑞洛与阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）可显著降低ACS患者再发缺血事件的风险，而DAPT也已证实对有心梗病史的糖尿病患者带来临床获益，但没有心梗病史的冠心病合并糖尿病患者，也能从这种DAPT方案中获益吗？THEMIS研究在此背景下应运而生。
汪宇鹏博士
是的，THEMIS是在ESC年会上公布结果的重磅研究，引起全球心血管病医生的 THEMIS研究是在全球42个国家/地区个中心开展的一项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验，是迄今针对2型糖尿病患者进行的最大规模的随机试验，力求探索更积极的抗血小板治疗是否有效、可行。
研究共纳入例受试者随机分组。入选标准如下：（1）年龄≥50岁；（2）服用降糖药6个月以上；（3）有PCI/CABG病史，或血管造影显示至少一支冠状动脉的狭窄程度≥50%。排除有心梗或卒中病史，计划使用ADP受体阻滞剂，计划行冠状动脉、脑血管或外周动脉血运重建术的患者。所有受试者按1:1随机分入替格瑞洛组或安慰剂组，两组患者在低剂量阿司匹林（75~mg）治疗基础上分别接受替格瑞洛或安慰剂，平均随访40个月（最长58个月），目的是在2型糖尿病伴心血管高危因素的人群中，比较阿司匹林加替格瑞洛DAPT与阿司匹林单药在预防心血管事件方面的差异。主要疗效终点是心血管死亡、心梗或卒中复合终点，次要疗效终点包括心血管死亡或心梗、卒中及全因死亡。主要安全性终点是TIMI大出血。汪宇鹏博士
谢谢范教授。THEMIS研究的主要结果，特别是PCI亚组分析结果，请祖教授为我们介绍。
祖凌云教授主要研究结果主要疗效方面，与阿司匹林单药治疗组相比，替格瑞洛60mg联合阿司匹林组显著降低MACE（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中复合终点）风险10%。安全性方面，联合治疗组TIMI大出血增加（2.2%vs.1.0%），但致死性出血与阿司匹林单药组相比没有明显差异。THEMIS主要结果提示，对这类出血风险低但缺血风险高的患者，采用替格瑞洛60mg联合阿司匹林的DAPT策略将有明显获益。
PCI亚组分析THEMIS研究中，既往行PCI的患者数占THEMIS研究总人群的58%。与阿司匹林单药相比，替格瑞洛60mg联合阿司匹林组可显著降低MACE风险达15%。
安全性方面，联合治疗组TIMI大出血增加，而致死性出血、颅内出血与阿司匹林单药组相比并无差异。
THEMI-PCI亚组分析结果表明，在既往行PCI的稳定性冠心病合并2型糖尿病患者中，替格瑞洛60mg联合阿司匹林的长期DAPT方案带来更多临床净获益。但在临床中，要注意排除患者的出血风险，尽量避免增加出血。
汪宇鹏博士 THEMIS研究主要结果和PCI亚组分析结果会给我们今后的临床实践带来哪些启示，请宋教授谈谈您的看法。宋现涛教授 这项研究结果具有重要意义，可以说开启了冠心病合并糖尿病患者DAPT的新局面。稳定性冠心病合并糖尿病的患者人群庞大，这类患者发生缺血性心血管事件的风险是不合并糖尿病的冠心病患者2倍以上。血小板介导的血栓形成是导致缺血性事件的主要机制，而糖尿病患者的高缺血风险部分也与血小板活化增加相关。目前指南推荐，冠心病合并2型糖尿病的患者采用阿司匹林单药抗血小板治疗。然而，多项荟萃研究表明，阿司匹林单药并不能降低糖尿病人群的心梗或卒中风险，无法提供完全、有效的抗血栓保护作用。
此外，氯吡格雷的个体反应差异大，不同研究中氯吡格雷对糖尿病合并心血管疾病患者的获益并不一致。而且，冠心病合并糖尿病的患者中存在明显的抗血小板药物抵抗，这一问题不容忽视；糖尿病人群中氯吡格雷无应答者比例也更高。
THEMIS研究者回顾总结了之前的大量数据，提出了全新的理念，对这类患者的抗血小板治疗采用替格瑞洛60mg联合低剂量阿司匹林，在不增加大出血的前提下减少MACE，相比阿司匹林单药抗血小板治疗提供明显的临床净获益，令替格瑞洛加阿司匹林DAPT成为这一大人群的最佳长期抗血小板治疗方案，为更广泛的患者带来获益。
回望历史，替格瑞洛自诞生之日起，一直在扩展冠心病患者抗血小板治疗的疗效边界。年，PLATO研究显示，替格瑞洛90mg较氯吡格雷可显著降低ACS患者的心血管死亡、心梗或卒中风险，且不增加主要出血与致死性出血风险。年，PEGASUS-TIMI54研究证实，针对有心梗病史的高危稳定性冠心病患者，替格瑞洛60mg联合低剂量阿司匹林治疗不仅安全，而且非常有效。而且在糖尿病亚组人群中，获益均与总人群一致。THEMIS研究使替格瑞洛从患者发生心血管事件后的治疗，成功前移到冠心病合并2型糖尿病患者的事件前预防，进一步拓宽了DAPT的疗效边界。其中曾行PCI的亚组，是非常容易分辨的患者族群，其使用替格瑞洛的净获益更为显著。
总之，对于冠心病合并2型糖尿病的患者，尤其是既往行PCI的人群，医生可以考虑使用替格瑞洛联合阿司匹林作为新的抗血小板治疗方案。未来期待更多关于THEMIS研究人群的进一步分析，包括如何优化患者选择、开始治疗的时间点及需要治疗的时长等。相信随着临床证据的不断累积，冠心病患者的抗血小板治疗将会越来越精准化，也将更趋于理想！
汪宇鹏博士 合并糖尿病的ACS患者的抗栓治疗，指南和共识有哪些推荐，请范教授为大家回顾指南推荐要点。范谦教授ACS合并糖尿病患者接受氯吡格雷治疗后，血小板高反应性比例多，增加不良事件，即使采用氯吡格雷双倍剂量（mg）治疗30天，仍有60%患者的血小板抑制不达标。
年中国经皮冠状动脉介入治疗指南推荐，对于糖尿病患者，抗血小板治疗首选替格瑞洛（负荷剂量mg，维持剂量90mg，2次/天），与阿司匹林联合应用至少12个月。ECS/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南推荐，P2Y12受体抑制剂用于ACS合并糖尿病的患者（治疗1年），以及PCI治疗者（治疗持续时间取决于支架类型）。接受PCI治疗的ACS患者优选替格瑞洛或普拉格雷。年替格瑞洛临床应用中国专家共识推荐，对于血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾脏疾病及复杂冠脉病变等，抗血小板治疗首选替格瑞洛（负荷剂量mg，维持剂量90mg，每日两次），与阿司匹林联合应用至少12个月。以上三个指南均优先推荐替格瑞洛抗血小板治疗。汪宇鹏博士 非常感谢三位教授为我们详细阐述了冠心病合并糖尿病患者抗血小板治疗的新思路。最后，请三位教授总结今天访谈的要点以及对未来的展望。宋现涛教授我先总结THEMIS研究对我们的启示。THEMIS主要研究结果将使替格瑞洛从患者发生心血管事件后的治疗，成功前移到冠心病合并糖尿病患者的事件前预防，进一步拓宽了DAPT的疗效边界。THEMIS-PCI亚组结果证实，替格瑞洛60mg对有PCI史的糖尿病患者的净临床获益更为显著，这类曾行PCI的患者是容易分辨的人群，其耐受DAPT、出血风险低而缺血风险高，采用替格瑞洛60mg联合阿司匹林长期DAPT会有明显获益，将成为其抗血小板治疗的优化策略。范谦教授 “糖冠”患者抗栓治疗不充分，值得临床医生格外 认真评估缺血风险和出血风险，积极控制缺血，谨慎防控出血，是本次访谈带给我们的重要启示。再次感谢三位教授参加今天的心访谈，感谢大家的参与！
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