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本周速览
●Circulation发表了一篇主动脉瘤/夹层的家族遗传性的研究，一篇CASQ2突变与儿茶酚胺敏感的多形性室速的研究，一篇钙调神经磷酸酶Aβ与病理性心肌肥厚的研究，一篇gp介导心肌细胞再生的研究以及一篇Parkin依赖的自噬途径与肥胖诱导心肌病的研究。
●EHJ发表了一篇左主干病变治疗策略的研究，一篇内皮素基因突变与冠脉微循环障碍的研究，一篇章鱼壶综合征合并冠心病的研究以及一篇无创血流储备分数测定的综述。
●JACC发表了一篇多支病变的STEMI非犯罪血管处理的策略，一篇心肌核磁评估三尖瓣返流的研究，一篇二尖瓣返流合并三尖瓣返流患者结局的研究，一篇新冠流行期间中国STEMI治疗变化的研究以及一篇美日PCI现状对比的研究。
●Lancet发表了一篇用于梗阻性肥厚性心肌病的新药mavacamten的临床试验。
Circulation
September08,-Volume,Issue10
01.
FamilialClusteringofAorticSize,Aneurysms,andDissectionsintheCommunity
社区人群中主动脉大小、主动脉瘤和主动脉夹层的家族聚集性
主动脉瘤破裂与主动脉夹层是一种高致死性但可预防的疾病。对于不同程度主动脉扩张的危险因素是否有家族聚集现象目前仍不清楚。本研究在Framingham心脏研究中调查了胸腹主动脉扩张是否存在遗传因素，并估算了诊断主动脉瘤及夹层患者的一级亲属中主动脉瘤破裂及主动脉夹层的发病率。研究使用丹麦国家队列的患者作为年龄和性别匹配的对照。
在Framingham心脏研究中，性别及年龄校正后主动脉宽度在前25%的个体的子女中(n=)，其主动脉宽度在前25%的概率是其他人3倍。在丹麦国家队列中，名个体直系亲属患有主动脉扩张，而名个体的直系亲属患有主动脉夹层。7年随访中，患者的直系亲属较对照组具有更高的主动脉瘤及主动脉夹层发病风险(HR分别为6.70和9.24)。在校正高血压、二瓣主动脉瓣及马凡综合征等合并症后，直系亲属的主动脉瘤/主动脉夹层风险没有明显改变。对于主动脉瘤和夹层来说，直系亲属的绝对事件发生率为1每千人年，而在对照组中为11-13(主动脉瘤)及2-3(主动脉夹层)每十万人年。研究发现，主动脉增宽作为主动脉瘤及主动脉夹层的先兆事件，具有家族聚集性，主动脉瘤以及夹层在患者直系家属中的发病率接近其他常见心血管疾病。这提示对于主动脉夹层及主动脉瘤患者家属的筛查十分必要。
02.
AnInternationalMulticenterEvaluationofInheritancePatterns,ArrhythmicRisks,andUnderlyingMechanismsofCASQ2-CatecholaminergicPolymorphicVentricularTachycardia
国际多中心研究评估CASQ2-儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速的遗传模式、心律失常风险和潜在机制
CASQ2突变是导致儿茶酚胺敏感的多形性室速(CPVT)的常染色体隐形基因。本研究通过一组国际多中心研究，提供了对于CASQ2-CPVT遗传方式、心律失常风险及分子机制的全面认识。本研究评估了CASQ2-CPVT家庭中基因型与表型之间的关系，同时通过Cox回归模型评估了基因突变对于心律失常发生的风险。通过oligomerizationassays以及不同突变在编码蛋白结构位置评估CASQ2显性突变以及CASQ2-p.R33Q隐性突变在疾病中的作用。
本研究纳入了名患者，其中36人为先证者(24人为纯合/复合杂合,另外12人为杂合突变)，另外76人为包含至少一种致病突变的先证者家属。在纯合或者复合杂合的病人中，突变的外显率为97.1%，其中76.5%的病人在中位年龄七岁即发生严重致死性心律失常事件。对66名杂合突变携带者的家属进行临床评估后发现，其中17人(33.3%)满足CPVT的诊断条件。先证者研究中，CASQ2纯合突变/复合杂合患者晕厥、心源性休克及猝死的复合事件发生率是杂合携带者的3.2倍，而在先证者家属之间的比较中，纯合患者的家属相对于杂合携带者的家属发生上述复合事件概率提高38.8倍。体外研究提示，p.R33Q以及其他6种CASQ2错义突变可能导致编码蛋白功能受损，但只有p.R33Q突变会导致蛋白二聚化过程受损。结构研究中提示6种突变中，其中3种突变位于二聚体结合的关键负电荷性口袋中。此次全球多中心研究重新定义了CASQ2-CPVT的遗传方式，并证实了病理性CASQ2突变与CPVT表型之间的关系，提示对于突变携带者需要进一步筛查相关症状。一些错义突变为显性遗传，可能由于其位点在蛋白结构中处于关键位置。
03.
CalcineurinAβ–SpecificAnchoringConfersIsoform-SpecificCompartmentationandFunctioninPathologicalCardiacMyocyteHypertrophy
在病理性心肌细胞肥厚中钙调神经磷酸酶Aβ特异性锚定赋予异型特异性蛋白的作用区间和功能
钙离子/钙调蛋白依赖性磷酸化相关的钙调神经磷酸酶是心肌肥大的关键调节因子。目前研究还不清楚在正常心脏中多效第二信使Ca2+如何能单纯驱动兴奋-收缩耦合，而不通过钙调神经磷酸酶刺激心肌肥厚。本研究主要阐明了在钙调神经磷酸酶信号转导中赋予这种选择性的分子机制，为将来针对磷酸酶靶向治疗疾病提供了新策略。
研究通过酵母双杂交系统筛选发现CIP4/TRIP10为CaNAβ2多聚脯氨酸域依赖型支架蛋白。小鼠心肌细胞特异性的CIP4基因缺失可减轻压力超负荷诱导的病理性心肌重构和心力衰竭。使用竞争性肽阻断CaNAβ多聚脯氨酸依赖锚定域可以抑制心肌细胞的向心性肥厚。体内实验中使用腺相关病毒基因治疗载体阻断锚定域，可抑制心肌肥厚，改善压力超负荷后的收缩功能。研究建立了细胞内Ca2+和CaNAβ分离的结构模型，该模型基于钙调神经磷酸酶的蛋白-蛋白相互作用和定位的异构体特异性机制。这一机制解释了在病理应激条件下，CaNAβ促进心肌肥大中的特异性作用及其选择性激活。阻断CaNAβ多脯氨酸依赖的锚定域是一种合理的治疗策略，可以靶向阻断心血管疾病中病理性心脏重构的CaNβA特异性信号，值得进一步的临床前研究。
04.
gpControlsCardiomyocyteProliferationandHeartRegeneration
gp介导心肌细胞增殖和心脏再生
心血管疾病高死亡率主要源于心脏的不可再生性。心肌再生作为心脏修复的一种手段，本研究研究了心肌再生过程中的具体分子机制。本研究使用了7组小鼠模型：全制瘤素(OSM)敲除，单核细胞/巨噬细胞特异性OSM缺失，心肌细胞特异性动物模型，包括OSM受体缺失，gp(糖蛋白)缺失，gp激活，Yap(yes-associatedprotein)缺失与gp激活小鼠。通过RNA测序发现OSM是小鼠心脏再生过程中心肌细胞增殖的关键上游调节因子。
在巨噬细胞特异性敲除OSM的新生小鼠模型中心肌损伤后小鼠心肌细胞增殖和心脏再生停滞。心肌细胞中OSM受体异源二聚体、OSM受体和gp的心肌细胞特异性缺失使得心肌细胞增殖和心脏再生减少。心肌细胞gp的条件激活促进了幼龄和成年小鼠心肌细胞的增殖和心脏再生。通过RNA测序和功能筛选，研究发现Src通过独立于Hippo途径，通过Y磷酸化激活Yap介导gp触发心肌细胞增殖。重组腺相关病毒编码活化的gp基因治疗可促进成年小鼠心肌梗死后的心肌细胞增殖和心脏再生。巨噬细胞募集并分泌OSM促进心肌细胞增殖，对心脏再生至关重要。研究发现，gp作为OSM的共受体，在心脏再生过程中通过Src途径激活Yap促进心肌细胞增殖。gp是改善心脏损伤后心脏再生的潜在治疗靶点。
05.
IncreasingFattyAcidOxidationPreventsHigh-FatDiet–InducedCardiomyopathyThroughRegulatingParkin-MediatedMitophagy
靶向Parkin依赖的自噬途径可能是预防肥胖诱导心肌病进展的有效策略
脂肪酸氧化(FAO)增加长期以来被认为是肥胖/糖尿病诱发心肌病发展的关键因素。然而，通过基因敲除乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)抑制长链脂肪酸转运进入线粒体的机制来增加心脏FAO积累，并不会在非肥胖小鼠中引起心肌病，这表明高FAO不同于心脏脂肪毒性。对此，美国Washington大学麻醉与疼痛医学系线粒体与代谢中心的RongTian教授团队提出假设，心脏的病理性肥大可能归因于脂肪酸供应和氧化的不平衡，而非单纯的FAO积累。研究人员使用三苯氧胺诱导模型(ACC2iKO)，通过心脏特异性敲除ACC2诱导成年小鼠心脏脂肪酸氧化增加。对照组小鼠和ACC2iKO小鼠接受高脂肪饮食(HFD)喂养24周以诱导肥胖，之后检测小鼠心脏功能、线粒体功能和心肌细胞自噬活性。
尽管对照组小鼠和ACC2iKO小鼠经过HFD喂养后肥胖表型接近，但增加FAO可预防HFD诱导的心脏功能障碍、心肌病理重塑以及线粒体功能障碍，还会抑制棕榈酸诱导的线粒体功能和心肌细胞死亡。此外，HFD抑制线粒体自噬并导致受损线粒体在心脏中积累，这些病理反应在ACC2iKO小鼠心脏中减弱。从机制水平，ACC2iKO阻止了HFD诱导的Parkin蛋白表达下调。在诱导线粒体自噬过程中，对照组HFD喂养的小鼠心脏线粒体中的Parkin蛋白表达量显著下调，而在ACC2iKO小鼠中部分得以恢复。本研究证实，单独增加心脏组织的脂肪酸氧化并不会导致心脏功能障碍，还可以预防肥胖小鼠的心肌病变。在HFD诱导的肥胖中，增加脂肪酸氧化的作用一部分上是通过调节Parkin蛋白介导的线粒体自噬来介导的。研究发现，靶向Parkin依赖的自噬途径可能是预防肥胖诱导心肌病进展的有效策略。
EuropeanHeartJournal
Volume41,Issue31,7September
01.
Mortalityafterdrug-elutingstentsvs.coronaryarterybypassgraftingforleftmaincoronaryarterydisease:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials
对于冠心病左主干病变的患者，药物洗脱支架和冠脉搭桥组在死亡、中风或心肌梗死方面没有显著差异
左主干冠状动脉疾病患者血管重建的最佳方法目前存在争议。传统上认为冠状动脉旁路移植术是最标准的治疗方法。然而近期冠状动脉旁路移植术与经皮冠状动脉介入术以及药物洗脱支架之间相互比较的临床试验报告了相互矛盾的结果。因此，美国Columbia大学NewYork–Presbyterian医院的YousifAhmad教授团队进行了一项系统回顾和更新的荟萃分析，比较了左主干冠状动脉疾病患者在CABG治疗、PCI治疗以及药物洗脱支架治疗之间的疗效对比。在这项荟萃分析中，主要疗效终点是全因死亡率，次要终点包括心源性死亡、心肌梗死、中风和计划外血管重建。
本文共纳入5个临床试验，包含名患者。平均随访时间为67.1个月。PCI和CABG之间全因死亡率、心源性死亡、中风以及心肌梗死的风险没有显著差异。然而接受PCI治疗的患者计划外血管重建的风险达到1.73倍。研究发现，冠心病左主干病变患者中，接受PCI与与CABG治疗的长期死亡率接近。两组在死亡、中风或心肌梗死方面没有显著差异，但接受CABG治疗后非计划再次血管再通的风险更低。这些发现可能为心脏病专家、外科医生的临床决策提供信息。
02.
Geneticdysregulationofendothelin-1isimplicatedincoronarymicrovasculardysfunction
内皮素基因异常与冠脉微血管功能紊乱
内皮素(Endothelin-1,ET-1)是一种强效的血管收缩肽，编码ET-1基因的一个内含子位点rs-G被证实与心血管疾病相关。Cambridge大学实验医学与免疫治疗中心的AnthonyDavenport教授团队计划探索ET-1和rs-G位点在冠状动脉微血管功能障碍(coronarymicrovasculardysfunction,CMD)中的作用，研究主要针对有缺血症状和体征但没有冠状动脉阻塞性疾病(CAD)的患者。研究在例心绞痛患者中进行筛选，排除了例(53%)阻塞性冠心病患者，最后纳入例符合标准的(47%)患者。
在名接受侵入性检查的受试者中，有名(72%)有CMD的客观证据。rs-G等位基因频率高于参考人群。rs-G等位基因携带者血浆ET-1浓度更高，而发生CMD的风险升高2.倍。通过心脏磁共振成像和运动测试发现rs-G等位基因与心脏功能障碍相关，携带者出现明显的心肌灌注的相关损伤。利用内皮素A受体(ETA)拮抗剂(Zibotentan)进行离体心肌造影，可以评价内皮素-1相关血管机制。rs-G等位基因携带者保持了外周小血管对ET-1的高亲和力和反应性。Zibotentan逆转ET-1诱导的血管收缩与G等位基因状态无关。研究发现，ET-1基因rs-G等位基因是CMD的一个新的遗传风险位点，微血管性心绞痛患者可以通过口服ETA拮抗剂获益。
03.
Coexistenceandout
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