经验分享家族性高胆固醇血症是什么怎么

1.家族性高胆固醇血症的定义及特征

家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia），是一种遗传性高脂蛋白血症，从遗传学的角度解释家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传性疾病，其次为多基因遗传。父母任何一方均可遗传给男女后代，杂合子的父母至少一个是该病患者，而纯合子的双亲必定都是患者，其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平显著升高，多超过61mmol/L，几乎都伴有不同程度的肌腱黄色瘤和早发冠心病。

2.主要病理机制

在我们了解家族性高胆固醇血症发病机制前，必须要先知道正常人血脂的代谢过程（上图A），细胞外的LDL-胆固醇复合体，通过细胞膜正常的LDL受体，进入细胞内，然后LDL被降解，胆固醇被细胞代谢利用；LDL受体本身一部分也被降解，一部分重新回到细胞膜，重新下一个循环，周而复始保持着正常人体的血脂代谢过程。

家族性高胆固醇血症主要病因恰恰是患者特异性的低密度脂蛋白（LDI）受体数目显著减少或根本就没有，直接导致细胞对血循环中LDL-胆固醇的清除能力极度下降甚至缺失，大量胆固醇不能进入细胞内，堆积在细胞外的胆固醇越来越多，引起血循环中LDL-胆固醇水平的过度积累，最终导致全身性疾病。根据IDL受体的数目，主要分两种类型（上图B）：

1.LDL受体缺失：通常为纯合子型家族性高胆固醇血症，在临床上比较罕见，发生率仅为百万分之一。这类患者由于从父母各遗传获得一个异常的LDL受体基因，所以患者几乎没有正常的能转运胆固醇的LDL受体，血清总胆固醇水平很高，一般在18.l～31.1mmol／L之间。随着年龄的增长，可以在身体的许多部位发生黄色瘤。大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化，常累及冠状动脉、颈动脉、骼动脉、股动脉等。我只见过一例男性7岁儿童，死于急性大面积心肌梗死；纯合子患者不经治疗多活不过30岁。以往认为纯合子发病率为1/万，近年随着分子生物学技术的普及与提高，诊断率也明显提高，一般认为发病率可能约为1/16-30万。

2.LDL受体部分缺失功能异常：通常称其为杂合子型家族性高胆固醇血症，患者LDL受体数目仅为正常数目的一半，故其血清总胆固醇水平较正常人明显升高，但多低于纯合子患者，大部分患者血清总胆固醇水平最终可达9．1～12．9mmol/L，也可伴有不同部位的黄色瘤。患者病情虽不及纯合子那么凶险，但也常常过早发生冠心病，男性患者通常在40～50岁出现冠心病症状，女性患者多在绝经后出现。则大约比男性迟10年左右发生。

3.中国家族性高胆固醇血症流行病学

最新的资料来源于年9月8-11日，在第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛”会上，由来自医院关于年一项研究，首次报道了中国心肌梗死患者家族性高胆固醇血症的检出情况，共纳入例急性心肌梗死患者。结果显示：家族性高胆固醇血症的发病率为3.9%；若只统计早发心肌梗死患者（男性＜55岁，女性＜60岁）的家族性高胆固醇血症的检出率为7%。因此，临床见到早发心肌梗死患者时，要高度怀疑家族性高胆固醇血症的可能（多见于杂合子的LDL-受体部分缺失或功能异常），特别要注意儿童期发病的患儿更可能是纯合子的LDL-受体缺失。另一项研究纳入例行冠状动脉造影的患者，进行了家族性高胆固醇血症相关基因表型的研究，家族性高胆固醇血症发病率为3.5%，其中将近一半（49.6%）患者的基因发生有突变。

4.目前存在的主要问题

最大的问题是我国被诊断为家族性高胆固醇血症的患者中只有1.4%在使用调脂治疗，且没有一个患者的LDL-C能＜2.6mmol/L。我个人分析原因主要有两点：1.患者确实没有很好的进行调制治疗；2.关键在于调脂药物并不能解决LDL-受体缺失的问题。值得注意的另一个问题就是家族性高胆固醇血症的心血管事件比一般人高20倍以上！！！

5.诊断标准

最新发表于中华心血管病杂志（,2:99-10.3），关于“家族性高胆固醇血症中国专家诊断标准共识”建议成人符合下列标准中的2项即可诊断:1.未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≧4.7mmol/L；2.有皮肤/腱黄色瘤或＜45岁并存脂性角膜弓；3.一级亲属中有家族性高胆固醇血症或早发ASCVD，特别是冠心病患者。

儿童诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≧3.6mmol/L且一级亲属中有家族性高胆固醇血症或早发冠心病患者（如上流程图）。

6.治疗目标及方法

1.治疗目标是降至正常水平：至少血清LDL-C水平降至治疗前的50%；

2.改变不良生活方式：控制体重、戒烟酒、进食低胆固醇饮食、适当运动等；

3.治疗路径（见上图）：（1）使用最大耐受剂量的强效他汀药物；（2）联合治疗：他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布是联合治疗的首选推荐。（3）丝氨酸蛋白酶(PCSK9)抑制剂依洛尤单抗(evolocumab)等：可以加强对LDL-C的清除能力，每月注射一次即可，中国目前还没有上市；（4）脂蛋白血浆置换：（5）肝脏移植和外科手术：通过肝移植纠正肝细胞上LDLR、ApoB等基因的分子缺陷；（6）基因治疗：该方法尚处于实验探索阶段。

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