作者：医院冯颖青
在20世纪90年代中期，人们对钙拮抗剂（CCB）在心血管疾病（CVD）患者中应用的安全性质疑成为了这一类药物临床应用历程中的严峻挑战，但年ACTION研究的发表强有力地证实了长效CCB硝苯地平控释片在稳定性心绞痛患者中的安全性，与前期多项在高血压及急性冠脉综合征（ACS）患者中开展的研究一起回驳了相关学者对CCB安全性的质疑，彻底平息了“钙拮抗剂风波”。在ACTION研究发表后2年，研究者基于ACTION研究中记录的不良事件数据，对硝苯地平控释片在稳定性冠心病患者中的整体安全性特征进行了总结。现对这一研究进行简单介绍并解读。
研究简介
ACTION研究共纳入了例≥35岁的症状性稳定性冠心病患者，且这些患者除心绞痛外，还有心肌梗死（MI）病史、血管造影确诊的冠心病（CAD）或运动试验阳性或灌注缺损。研究的联合主要安全性终点事件包括全因死亡、急性心肌梗死和致残性卒中；次要的预设有效性终点为任何心血管事件、全因死亡、心血管事件或操作和任何血管事件或操作。
研究受试者从试验用药开始至死亡或预设的随访终点一直都接受随访并记录所有不良事件，无论其是否提前停止试验用药。不良事件的定义为研究期间发生的所有不良事件（undsirablxprinc），无论是否与试验用药相关。
研究者采用COSTART编码字典对ACTION研究中发生的所有不良事件进行了编码。通过发生事件的患者数量除以其处于“风险”的总时间计算每个事件的发生率。通过Cox比例风险分析比较硝苯地平与安慰剂的危险比（HR）及其95％可信区间（CI）。
ACTION研究平均随访4.9年。心血管不良事件发生情况如表1所示，硝苯地平组与安慰剂在全因死亡、主要安全性终点事件、主要有效性终点事件、MI、致残性卒中、外周血运重建、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）发生率方面相似，但硝苯地平可较安慰剂显著降低新发心衰、所有卒中或TIA、冠脉造影、冠脉动脉旁路移植术以及死亡、心血管事件和手术联合事件的发生风险。
除外已知的硝苯地平副作用如外周水肿、血管扩张、低血压、虚弱、便秘、腿部痉挛、非特异性呼吸系统并发症、阳痿和多尿等在硝苯地平控释片组更为常见外，两组间严重不良事件的发生率相似。此外，两组间胃肠道出血、心肌梗死和自杀的发生率无显著差异（图1）。
图1按COSTART身体系统类别分类的不良事件
除外非-黑色素瘤皮肤癌，对于入组时无癌症病史的患者，两组患者的死亡或新发癌症发生率无明显差异，硝苯地平组和安慰剂组分别为2.53/患者-年和2.37/患者-年（HR=1.06，95%CI为0.93~1.22，图2）。
图2基线时无癌症的患者中癌症的发生率
总的来说，这一分析结果证实，对于存在症状的稳定性心绞痛患者，硝苯地平控释片的总体耐受性良好。
研究解读针对临床对CCB的安全性质疑，ACTION研究精准出击
上世纪90年代出现的“钙拮抗剂风波”使CCB的临床应用陷入了非常困难的时期，当时对CCB安全性方面的争议涉及了多个方面，如病例对照研究显示CCB增加高血压患者的心肌梗死风险；一项针对随机对照研究（RCT）的荟萃分析表明缺血性心脏疾病患者应用硝苯地平短效制剂存在与剂量相关的死亡率增加风险；其他的CCB安全性相关质疑还包括了胃肠道出血、自杀以及癌症相关风险。
事实上在ACTION研究之前，已有数项研究驳斥了上述认为CCB“有害”的观点。但对于硝苯地平，特别是其长效制剂在稳定性冠心病患者中的疗效与安全性，仍缺乏有力的证据。在这样的背景下，ACTION研究应运而生。这一项大型的长期RCT不仅评估了硝苯地平控释片是否能为稳定性心绞痛患者带来临床获益，同时还为临床观察这一CCB长效制剂的不良反应提供了机会，为消除临床医生对CCB安全性的担忧打了坚实的基础。
全面报告硝苯地平控释片不良事件，为临床合理用药提供信息与支持
在该研究中，研究者完整分析了ACTION研究的安全数据库，应用COSTART编码字典对不良事件进行编辑，对硝苯地平控释片组和安慰剂组间具有统计学差异的事件进行了报告。分析结果可总结为以下几点。
1、证实了ACTION研究公布的结果，该项分析再次验证了硝苯地平控释片降低新发心衰的发病率这一新发现的临床获益。同时，硝苯地平控释片还可降低心绞痛、高血压、心动过缓、脑缺血和脑出血的发病率（图3）。此外，硝苯地平控释片组的心肌梗死发生率并没有较安慰剂组增加。
图3心血管不良事件发生情况
2、硝苯地平已知的副作用包括外周水肿、血管舒张、低血压、虚弱、便秘、腿部痉挛，非特异性呼吸系统并发症、阳痿和多尿症，在硝苯地平控释片治疗组更为常见。此次这些不良事件的发生率与其他大多数的报告相似。另外，研究还观察硝苯地平控释片组患者病毒感染和泌尿道感染发生率有所增加，但与安慰剂组的差异较小，分别为0.10/患者年和0.28/患者年。对于这一发现是偶然发现，还是治疗相关，还需要进一步确认。
3、硝苯地平控释片不会引起严重的胃肠道出血。大出血是另一种被认为可能与CCB相关的不良反应，但既往得到的证据并不一致，且几乎没有关于硝苯地平控释片的相关证据。而在本次分析中，硝苯地平控释片组与安慰剂组的严重胃肠道出血发生率相似。
4、在死亡和癌症发生率方面，硝苯地平控释片组在数值上较安慰剂组略高，但差异无统计学意义。事实上，心血管领域的多种不同类型的药物均被报道可能会增加癌症发生风险，如降压药、他汀类药物、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。既往也有研究得出结论，认为β受体阻滞剂和利尿剂治疗与恶性肿瘤间可能存在微弱关联，但尽管如此指南均将这两类药物列为5类降压药之列。对于这些药物与肿瘤发生之间的联系，一方面还需要更多高质量的证据证实，在本研究中，一些特定症状的病例数较少，不能排除偶然发现的可能；同时临床用药还需要评估患者的用药获益与风险。
小结
综上所述，ACTION研究中报告的不良反应和严重不良事件发生情况表明，硝苯地平控释片是一种耐受性良好的药物，用于症状性稳定性冠心病患者可带来在心血管事件和手术操作风险降低的临床获益。在上述研究中所报告的信息，明确描述了硝苯地平控释片的安全性特征，使得临床医生可以在充分平衡疗效与安全性的基础上，更好地应用这一药物为患者服务。
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