心血管病药物基因组学研究进展
阮君山简历
医院副主任药师，硕士研究生导师，年-年美国斯坦福大学访问学者。现任中国医药教育协会临床合理用药专业委员会副主任委员，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会委员，福建省药学会药物基因组学专业委员会常务委员，医院药学专业委员会青年委员，工作以来主要从事药学研究。近年来主持国家自然科学基金、省自然科学基金等多项科研课题研究。发表相关论文30余篇。
心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，CVD的基本原因尚未完全了解。遗传因素在复杂疾病的病理生理学中起重要作用，因此，遗传因素在心血管疾病的发生发展过程中的作用越来越受到广泛的重视。研究遗传变异对药物反应（药物代谢动力学和药物效应动力学）的影响，可增加诊断准确性并更好地预测个体的风险，对个体化治疗具有重要的指导意义。19世纪末和20世纪初，人类基因组计划的实施与完成极大推动了遗传药理学的发展，人类开始在全基因组水平上开展遗传药理学研究，也就是药物基因组学。通过高通量遗传学和基因组学技术以及更新的全基因组学研究方法，针对每位患者的遗传特点，实现个性化的药物治疗。本文主要总结了心血管病临床常用的几类药物(氯吡格雷，华法林，他汀类药物)在基因组学指导下合理用药的方法，以及心血管病药物基因组学面临的挑战。
药物基因组学;基因多态性;心血管病;氯吡格雷;华法林;普伐他汀
人类基因组中存在许多遗传变异，这种变异造成的基因多态性有利有弊。有利的方面例如，左心室重塑是导致慢性心力衰（CHF）发病机制的重要危险因素。Basigin（BSG）通过诱导细胞外基质金属蛋白酶和炎性细胞因子促进心血管炎症和心肌重塑。BSGrs多态性与BSG的表达和急性冠状动脉综合征风险相关。一项研究调查了rs多态性是否有助于中国患者CHF风险和预后。实验发现，BSGrsTT基因型与CHF风险降低有关，特别是高血压患者和冠状动脉心脏病。然而，rs多态性与心血管死亡率无关。所以，BSGrs多态性可能有助于降低中国汉族人群的CHF风险。然而基因多态性更多的是给人类疾病治疗带来困扰。如在轻度缺血性卒中患者（MIS）中，他们具有高风险性复发性缺血性卒中（RIS)。有学者观察到rs和rs多态性之间重要的基因-基因相互作用。高风险的互动基因型与抗血小板药物反应性差相关，并能增加复发的高风险。基础性高血压（EH）是与马来西亚心血管疾病发病率和死亡率相关的常见疾病。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的遗传多态性影响血管紧张素转换酶抑制剂药物（ACEI）对EH的控制。在原发性高血压受试者中观察到ACE（I/D，GA），AGT（MT，TM和G-6A）的I，G，T，M和G等位基因的统计学显着关联。携带II，GG和TT基因型的患者治疗24周后收缩压和舒张压的降低大于携带I/D，GA，MT的DD，AA，MM，GG的组，TM和G-6A基因型。MGP基因的遗传变异与西班牙人口的血管病复发相关。已有证据表明，遗传缺陷能影响心血管病的发展和个体对广泛使用的心血管药物，如氯吡格雷，华法林和他汀类药物等药物的反应。
1氯吡格雷
图1氯吡格雷结构式
氯吡格雷（图1）为前体药物,需经小肠吸收及肝脏细胞色素P酶代谢转化为活性代谢产物.氯吡格雷的活性代谢产物不可逆地抑制二磷酸腺苷受体,从而抑制凝血因子Ⅰ受体(糖蛋白ＧＰⅡｂ/Ⅲａ受体)与凝血因子Ⅰ的结合,阻止血小板的聚集。其活性代谢产物的生成受CYP2C19基因变异的影响。CYP2C19基因具有高度的多态性，有25个以上已知的突变等位基因。CYP2C19*1等位基因携带者具有正常的代谢功能，CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因携带者代谢功能减弱。在亚洲人中，CYP2C19*2和CYP2C19*3占功能降低型等位基因的99%。其他降低代谢功能的等位基因包括CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8，但这些等位基因在一般人群中频率很低。
CYP2C19主要有四种类型：1）超快代谢型，基因表达为CYP2C19*1/*17、*17/*17；2）快代谢型（正常型），基因表达为CYP2C19*1/*1；3）中间代谢型，基因表达为CYP2C19*1/*2、*1/*3、*17/*2、*17/*3；4）慢代谢型，基因表达为CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3。氯吡格雷的用药建议见表1。氯吡格雷常用于ACS和PCI后；但其反应差异性大，对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用成正态分布。如果CYP2C19基因检测结果为中间代谢型或慢代谢型，应考虑其他的药物，如普拉格雷、替格瑞洛。在临床实验中，接受支架置入术与PCI的CYP2C19中间代谢型或慢代谢型患者与快代谢型患者相比，心血管事件发生率较高。因此，通过检测CYP2C19的基因型来了解患者对氯吡格雷的代谢能力，从而更好地指导临床用药，对治疗患者有重要意义。尽管氯吡格雷已经广泛应用于与阿司匹林联合治疗缺血性卒中患者，但由于CYP2C19的遗传变异，氯吡格雷的代谢活性降低仍然发生。研究发现CYP2C19LOF等位基因可能增加缺血事件的复发风险。CYP2C19的多态性可能是无支架患者功能不良的预测指标，其作用可能会随时间而减弱。虽然氯吡格雷的研究已经得到广泛北京中科医院都是假的北京中科白殿医院官网
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