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冠心病经皮冠状动脉介入治疗后服用氯吡格雷患者CYP2C19基因型和血小板聚集率变化与临床预后的相关性
作者：吴瑛张晓星田蕾蒋娟娟许莉黄一玲刘红李一石
文章来源：中华心血管病杂志,,45（5）
氯吡格雷作为血小板P2Y12受体拮抗剂，需在人体中经过肝脏代谢转化为活性产物以发挥其药理学作用，人体在吸收后的药代动力学和药效学存在着明显的个体差异。
由于其代谢途径复杂，目前已知的包括年龄、体重指数、代谢途径中关键酶的基因多态性，以及联合用药等多种因素可能影响该药对血小板的抑制作用，其中最突出的影响因素即CYP2C19基因多态性，是导致抗血小板疗效差异的重要原因之一，并可能影响临床预后。为此，美国食品与药品监督管理局在氯吡格雷的说明书中提醒临床医师必要时检测CYP2C19基因型以及血小板功能。
美国、欧洲以及中国的临床指南现已相继加入了在接受冠状动脉支架置入的患者中对CYP2C19基因型及血小板功能进行检测的推荐，但检测结果的实际临床意义及治疗措施调整方法尚不明确。
本研究以心脏缺血性事件和出血事件为指标，分别对CYP2C19基因型及血小板功能两种检测分组进行相关性分析，为我国患者氯吡格雷抗血小板疗效的预测和个体化治疗策略提供理论依据。
资料与方法
1.对象：
本研究采用前瞻性观察研究设计，经入选、排除标准筛选，纳入研究的患者接受冠状动脉造影后至少置入1个支架。每例患者均进行CYP2C19基因型检测和血小板聚集率检测，依据2种方式的检测结果分别对患者分组。随访12个月，分别比较不同分组方式的组间心脏事件和出血事件。
入选标准：
(1)年5月1日至年4月30医院心内科冠心病病区住院患者。
(2)性别不限，年龄18～85岁，临床诊断为冠心病，接受冠状动脉造影检查并置入支架。
(3)冠状动脉造影术前已连续服用阿司匹林mg、1次/d，术前7d内未服用过氯吡格雷，拟于术前12～24h服用mg负荷剂量氯吡格雷(法国赛诺菲制药公司生产)。
(4)接受冠状动脉支架置入术后连续服用阿司匹林mg、1次/d，及氯吡格雷75mg、1次/d，至少d。
(5)入选时签署知情同意书，研究方案及知情同意书均医院伦理委员会批准(424#)。
排除标准：
(1)术前14d内发生急性心肌梗死；
(2)术前14d内服用质子泵抑制剂；
(3)术前24h内应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂；
(4)血小板计数×/L；
(5)丙氨酸氨基转移酶(AST)或天门冬氨酸氨基转移酶(ALT)2倍正常值上限；
(6)重度肾功能不全(Cockcroft-Gault公式估算肾小球滤过率30ml·min－1·1.73m－2)；
(7)心力衰竭，纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；
(8)碘对比剂过敏；
(9)可能明显改变研究药物吸收、分布、代谢或排泄特征的手术或状况；
(10)血小板聚集率检测失败。
2.临床资料收集：
入组当日采集患者临床病史、人口学信息，包括性别、年龄、身高、体重、合并的系统性疾病、吸烟史、饮酒史、手术史、过敏史、合并用药。实验室检测：血常规、尿常规、大便常规及潜血、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，肝、肾功能，心肌酶。筛选访视、术后访视各1次，术后1、3、6和12个月分别随访。
3.终点事件评价：
严重心脏事件定义为心血管死亡，急性心肌梗死，支架内血栓形成，以及预期外的支架植入血管再次血运重建。联合事件定义为上述严重心脏事件以及心绞痛发作。根据GUSTO标准将出血事件定义为致命性出血(威胁生命的大出血)、中度出血(需输血治疗的出血)及轻度出血。
4.血小板聚集率检测及分组：
患者服用氯吡格雷药前、服用氯吡格雷mg后12h，分别采血，用美国Chrono-Log公司-CA型血小板聚集仪，以10μmol/LADP诱导的光学比浊法进行血小板聚集率测定，根据结果，将患者按3种不同的表现型分为良好反应型、中度反应型和无反应型。
根据血小板聚集率的检测结果，将入选的全部患者根据对氯吡格雷的反应性分为3种类型：良好反应型，药后血小板聚集率与药前相比下降≥30%；中度反应型，药后血小板聚集率与药前相比下降幅度在10%～30%；无反应型，药后血小板聚集率较药前相比下降≤10%。
5.CYP2C19基因型检测及分组定义：
CPY2C19基因测序采用Taqman?技术进行，检测位点包括CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17。根据CYP2C19基因型中*2、*3及*17等位基因携带情况，将入选患者根据氯吡格雷代谢型分为3组：超快代谢及快代谢型组(*1/*1、*1/*17或*17/*17)、中间代谢型组(*1/*2、*1/*3、*2/*17或*3/*17)和慢代谢型组(*2/*2、*2/*3或*3/*3)。
6.统计学分析：
所有连续性变量采用均值±标准差表示，分类变量采用数量及百分比表示。3组连续性变量的组间比较，符合Kolmogorov-Smirnov正态分布的数据采用单因素方差进行，不符合正态分布的数据用Kruskal-WallisH检验进行。3组分类变量的组间比较采用分割χ2检验。以Kaplan-Meier生存分析评价不同分组方法下患者的组间心脏事件发生率是否存在差异。采用多因素Cox回归模型分别对不同基因型和表现型的缺血性事件、出血性事件进行相关性分析。所有数据采用SPSS20.0软件进行分析，以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1.基线临床资料：
年5月1日至年4月30日，符合研究入选和排除标准、接受冠状动脉支架置入患者例，其中男例，女92例，平均年龄(58.5±11.4)岁，例为急性冠状动脉综合征、例为稳定性心绞痛收入院，86例既往曾置入冠状动脉支架，8例曾行冠状动脉旁路移植术，本次住院期间患者平均置入支架(1.8±1.0)个。共4例(1.1%)失访，其余患者至少完成12个月随访，平均(±29)d。
2.CYP2C19基因检测结果及分组：
根据氯吡格雷代谢相关的CYP2C19基因检测，*2位点杂合型携带者例，*2位点纯合型携带者39例，*2等位基因表现频率为32.2%(/)；*3位点杂合型携带的患者25例，*3表现频率为3.29%(25/)；*17位点杂合型携带者9例，表现频率为1.18%(9/)。
根据基因型检测结果对患者进行分组，超快代谢型或快代谢型例(41.3%)，中间代谢型例(46.3%)，慢代谢型47例(12.4%)。3组临床基线资料比较，除他汀类药物使用比例在慢代谢型患者低于其他两组外，人口学特征、入院诊断、既往病史、支架置入等差异均无统计学意义。慢代谢、中间代谢、快或超快代谢型患者的血小板聚集率差异有统计学意义(P0.)（表1）。
3.血小板聚集率检测结果及分组情况：
在符合方案集的例患者中，药前血小板聚集率平均值为(68.8±8.3)%。根据药后血小板聚集率的检测结果将患者分组，氯吡格雷良好反应型98例(25.8%)，中度反应型例(39.2%)，无反应型例(35.0%)。
3组患者在体重、体重指数以及血红蛋白浓度的差异有统计学意义(P均0.05)。良好反应、中度反应及无反应型CYP2C19功能丧失性等位基因(LOF)携带者分别为36.7%、63.1%及69.9%，差异有统计学意义(P0.，表2)。
4.不同分组方式心脏事件与出血发生率的比较：
在完成随访的例患者中，共13例(3.5%)发生严重心脏事件，60例(16.0%)发生心绞痛。严重心脏事件中，心原性死亡者1例(0.3%)，支架内血栓3例(0.8%)，急性心肌梗死3例(0.8%)，靶血管再次血运重建6例(1.6%)。
根据氯吡格雷代谢CYP2C19基因型慢代谢型、中间代谢型、超快或快代谢型组完成随访的患者分别有47、、例，各组严重心脏事件分别为2、7和4例，发生率依次为4.3%、4.0%和2.6%，3组间差异无统计学意义(P＝0.)。
慢代谢型患者发生联合心脏事件高于中间代谢型[34.0%(16/47)比19.0%(33/)，P＝0.)及超快或快代谢型[15.5%(24/)，P＝0.]。
Kaplan-Meier曲线显示，慢代谢型患者联合心脏事件的发生率在PCI后3个月时开始高于其他两组，至随访结束时明显高于中间代谢型及超快或快代谢型(P＝0.)；中间代谢型较超快或快代谢型患者的事件发生率差异无统计学意义(P＝0.)（图1）。
图1根据氯吡格雷代谢基因型分组联合事件的Kaplan-Meier曲线图
共84例(22.3%)患者发生92例次出血事件，其中轻度出血79例、共87例次(皮肤出血28例次、鼻腔出血19例次、牙龈出血40例次)；轻度出血患者无再发中、重度出血情况，且其中40例次(45.9%)为齿龈出血，其余为鼻腔黏膜出血、皮肤瘀斑等。
中度出血5例、5例次，均为消化道出血(含胃癌、结肠息肉各1例)，4例提前终止了双联抗血小板药物方案，经临床医师谨慎处理，随访期间未出现心肌梗死、支架内血栓、心绞痛、靶血管再次血运重建等缺血相关事件。无脑出血等致命性出血。
超快或快代谢型、中间代谢型、慢代谢型出血依次为40、37和7例，发生率依次为25.5%、21.0%和14.9%，3组间比较差异无统计学意义(P＝0.)。
根据血小板聚集率变化进行表现型分组，氯吡格雷无反应者、中度反应者及良好反应者分别有、和98例完成随访，严重心脏事件分别为4、8和1例，各组发生率依次为3.1%、5.4%和1.0%，差异无统计学意义(P＝0.)。
无反应、中度反应及良好反应型患者联合事件分别为27、28和18例，各组的发生率依次为20.8%、18.9%和18.4%，差异无统计学意义(P＝0.)。
Kaplan-Meier曲线显示，随着氯吡格雷反应性降低，随访12个月联合事件的发生率在无反应、中度反应及良好反应型总体呈现递减趋势，但差异无统计学意义(P＝0.，图2)。
图2根据氯吡格雷代谢表现型分组联合事件的Kaplan-Meier曲线图
共84例发生出血事件，良好反应、中度反应和无反应型患者出血发生率依次为33.7%(33例)、18.9%(28例)和17.7%(23例)，差异有统计学意义(P＝0.)。中度出血事件发于良好反应型4例及中度反应型1例，但组间比较差异无统计学意义(P＝0.)。无脑出血等严重出血事件。
5.基因型及表现型分组方式与严重事件、联合事件的相关性：
采用多因素Cox回归模型分别对严重心脏事件、联合事件进行相关性分析。不同基因型和表现型患者在严重心脏事件的发生风险差异无统计学意义（表3，表4）。在校正了性别、年龄、体重指数、吸烟史、高脂血症、高血压病、糖尿病、血红蛋白浓度以及血小板计数后，根据基因型分组，联合事件的发生风险慢代谢型是超快或快代谢型的2.倍(95%CI＝1.～4.，P＝0.)；根据血小板聚集率变化分组，氯吡格雷不同反应组即不同表现型患者发生联合事件的风险组间比较差异无统计学意义（表4）。
6.基因型及表现型分组方式与出血事件的相关性：
采用多因素Cox回归模型分别对轻度出血事件、中度出血事件、全部出血事件进行相关性分析（表3，表4）。
在校正了性别、年龄、体重指数、吸烟史、高脂血症、高血压病、糖尿病后，根据表现型分组，中度反应型患者较良好反应型患者的轻度出血事件(HR＝0.48，95%CI＝0.～0.，P＝0.)、全部出血事件的发生风险(HR＝0.54，95%CI＝0.～0.，P＝0.)降低，无反应型患者发生轻度出血事件(HR＝0.55，95%CI＝0.～0.，P＝0.)、全部出血事件(HR＝0.52，95%CI＝0.～0.，P＝0.)风险较良好反应型患者均降低。
不同基因型患者发生轻度出血、全部出血事件的风险差异无统计学意义（表3）。不论表现型或基因型分组，中度出血事件发生风险组间差异均无统计学意义。
（未完待续）
参考文献
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